Cosa è semaglutide
Semaglutide è un nuovo agonista recettoriale sintetico del glucagone-like peptide-1 (GLP-1), a lunga durata d’azione, sviluppato da Novo Nordisk.
Questo farmaco richiede una sola somministrazione settimanale per via sottocutanea e una sua formulazione orale (RYBELSUS®) è già registrata negli Stati Uniti per il diabete [1 – 2]. La formulazione iniettiva è in studio per l’obesità [3] mentre quella orale orale è in studio per il trattamento della sindrome dell’Ovaio Polocistico in adolescenti obesi [4].
Studi sul Diabete
Come antidiabetico, il farmaco è in commercio in alcuni Paesi, fra cui gli USA e il Canada, ciò dai primi mesi del 2018, mentre è entrato in commercio in Italia dal luglio 2019.
Sei studi, randomizzati controllati, di fase 3a hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di semaglutide nel diabete. In questi studi, sono stati inclusi 7.215 pazienti con diabete mellito tipo 2 (4.107 trattati con semaglutide). Cinque studi (SUSTAIN 1-5) avevano come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia glicemica, mentre uno studio (SUSTAIN 6) aveva come obiettivo primario l’esito cardiovascolare [5].
Alle dosi per il diabete, semaglutide, rispetto al placebo, ha dimostrato una riduzione dell’introito calorico del 18-35% in 3 pasti consecutivi ad libitum. Ciò era conseguente alla riduzione dell’appetito, da un miglior controllo dell’alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi [6].
Tutti questi studi hanno mostrato un calo ponderale marcatamente superiore al gruppo di confronto; per questo motivo, il farmaco è stato testato, per il momento, in due studi clinici coinvolgenti pazienti obesi non diabetici.
Studi sull’obesità
Studio di fase 1
Il primo, di fase 1, ha valutato 30 soggetti obesi, come detto, non diabetici; il trial consisteva in due periodi di trattamento, crossover, di 12 settimane con semaglutide, a dosaggio a salire fino a 1,0 mg, separati da un periodo di wash-out da 5 a 7 settimane [6].
I soggetti sono stati randomizzati 1: 1 ad una delle due sequenze di trattamento: semaglutide – placebo o placebo – semaglutide. Sono stati valutati l’assunzione di cibo “ad libitum”, e vari parametri metabolici e comportamentali.
Il trattamento con semaglutide ha mostrato con una riduzione dell’appetito e del desiderio di cibo, con un migliore controllo alimentare e una riduzione della preferenza per cibi ad alto contenuto di grassi.
Il tasso metabolico a riposo, rettificato per la massa magra, non differiva tra i trattamenti. I pazienti trattati con semaglutide hanno ottenuto una riduzione media di peso, rispetto al basale, di 5,0 kg, prevalentemente a carico della massa grassa; viceversa, quello trattati con placebo sono aumentati di 1,0 kg.
Studio di fase 2
Un secondo, studio di fase 2, ha permesso di identificare la dose che viene, attualmente, studiata per registrare semaglutide per il trattamento dell’obesità [7].
Nello studio, 957 persone con obesità sono state randomizzate al trattamento con dosi di semaglutide tra 0,05 a 0,4 mg/die o placebo. Liraglutide 3,0 mg/die è stato incluso per il confronto. Circa 100 persone sono state incluse in ogni braccio attivo in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico. Tutte i soggetti sono stati trattati per 52 settimane seguite da un periodo di follow-up di 7 settimane.
Al basale, il peso medio era di circa 111 kg e l’indice di massa corporea era di circa 39 kg/m2. La perdita di peso durante il trattamento con semaglutide alla settimana 52 variava da -6,8% a -16,2% (dose 0,4 mg/die), contro -2,3% del placebo. Per dare un confronto di efficacia, i pazienti con liraglutide 3,0 mg, alla settimana 52, avevano un calo di peso analogo a quello di 0,1 mg die di semaglutide (Immagine 1), pari a 0,7 mg/settimana.
Studio di fase 2: risultati
Nei gruppi trattati col farmaco il 55 (0,05mg) – 84% (0,4 mg) dei partecipanti ha perso almeno il 5% del peso corporeo basale e il 21-64% ha perso almeno il 10%, contro, rispettivamente, il 23% e l’11% dei soggetti in placebo.
Nelle analisi post-hoc, il 9-42% dei partecipanti ha perso almeno il 15% del peso basale e il 5-29% ha perso il 20% o più, contro il 6% e il 2%, rispettivamente, di quelli posti in placebo.
La maggior parte dei partecipanti che hanno perso almeno il 15% del peso basale erano ancora in trattamento alla settimana 52, in particolare quelli che hanno ricevuto dosi più elevate di semaglutide (80,4%). Infatti, la percentuale maggiore di drop-out si è avuta nei gruppi con la dose più bassa di semaglutide (25,2%) e col placebo (24,3%).
Un altro parametro importante e fino ad oggi unico nei trattamenti medici dell’obesità, è che, alla settimana 52, i pazienti in trattamento con la dose maggiore del farmaco non avevano un plateau nella curva del calo ponderale.
Bibliografia
- AIFA. Pillole dal Mondo. FDA approva il primo trattamento GLP-1 orale per il diabete di tipo 2. 07 ottobre 2019 (Ultima visita 11-03-2020)
- Sito americano RYBELSUS® (Ultima visita 11-03-2020)
- Lista degli studi di semaglutide nell’obesità (Ultima visita 11-03-2020)
- Treating PCOS With Semaglutide vs Active Lifestyle Intervention (TEAL)-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03919929 (Ultima visita 11-03-2020)
- Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report Ozempic. EMA/CHMP/715701/2017. 14 December 2017. (Ultima visita 11-03-2020)
- Blundell J, Finlayson G, Axelsen M, Flint A, Gibbons C, Kvist T, Hjerpsted JB. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep;19(9):1242-1251. Doi: 10.1111/dom.12932. Epub 2017 May 5. Abstract. Free full text.
- O’Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, Carson CG, Jepsen CH, Kabisch M, Wilding JPH. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018 Aug 25;392(10148):637-649. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2. Epub 2018 Aug 16. Abstract. Full text.
