Le malattie legate allo stile di vita, come l’aterosclerosi e il diabete, sono ora considerate una serie di malattie causate da infiammazione cronica. Il tessuto adiposo è considerato un organo endocrino che non solo svolge un ruolo nell’immagazzinamento dei lipidi e nella produzione di calore, ma produce anche sostanze fisiologicamente attive ed è coinvolto nell’infiammazione cronica. Di recente, diversi rapporti hanno suggerito una relazione tra tessuto adiposo epicardico (EAT) e malattie cardiovacolari.
Che cos’è il grasso epicardico?
Il grasso epicardico (EAT) è un deposito di tessuto adiposo viscerale situato tra il miocardio e il pericardio viscerale, a diretto contatto con il cuore e le arterie coronarie (Iacobellis, 2022). Include il tessuto adiposo perivascolare (PVAT) che circonda le coronarie, come specificato da Hara e Sata (2025), ed è definito come lo strato adiposo entro una distanza pari al diametro luminale dell’arteria (fino a 2 cm per vasi maggiori). È composto da adipociti, vasi sanguigni, nervi e cellule immunitarie (es. macrofagi), svolgendo in condizioni fisiologiche ruoli protettivi: fornisce energia al miocardio tramite acidi grassi liberi, agisce come cuscinetto meccanico e rilascia adipochine antinfiammatorie come l’adiponectina (Iacobellis, 2022; Hara e Sata, 2025). Kramer et al. (2025) distinguono l’EAT dal grasso pericardico (paracardiac adipose tissue), misurando separatamente il volume adiposo intra- ed extra-pericardico.
Come contribuisce alle malattie cardiovascolari?
L’EAT disfunzionale, spesso associato a obesità, diabete di tipo 2 (T2DM) o sindrome metabolica, contribuisce alle CVD attraverso meccanismi infiammatori, ossidativi e meccanici:
Infiammazione cronica:
- Iacobellis (2022): L’EAT ipertrofico produce citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-6, leptina) e chemochine (MCP-1), promuovendo infiammazione locale che si diffonde alle coronarie, favorendo l’aterosclerosi.
- Hara e Sata (2025): Il PVAT, in condizioni infiammatorie, secerne adipochine proinfiammatorie (es. leptina) e citochine che causano disfunzione endoteliale e formazione di placche, con un’interazione bidirezionale tra PVAT e parete vascolare amplificata dai vasa vasorum (VV).
- Li et al. (2024): L’infiammazione pericoronarica, misurata tramite l’indice di attenuazione del grasso ( fat attenuation index; FAI), è più elevata nei pazienti con T2DM, correlata a placche vulnerabili e rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE).
Stress ossidativo:
- Iacobellis (2022): L’EAT disfunzionale genera radicali liberi (ROS), danneggiando l’endotelio e promuovendo l’aterogenesi.
- Hara e Sata (2025): Non trattano direttamente i ROS, ma l’infiammazione del PVAT amplifica il danno vascolare, un processo in cui lo stress ossidativo è implicato.
Effetti paracrini ed endocrini:
- Iacobellis (2022): La vicinanza dell’EAT alle coronarie consente la diffusione diretta di adipochine e acidi grassi, alterando la funzione vascolare.
- Hara e Sata (2025): Il PVAT rilascia esosomi con microRNA (es. miR-103-3p proinfiammatorio) e usa i VV come condotti per infiltrare molecole infiammatorie nelle placche.
- Li et al. (2024): Il PCAT (subset dell’EAT) facilita la diffusione bidirezionale di citochine proinfiammatorie, accelerando l’aterosclerosi nei pazienti con T2DM.
Aterosclerosi e instabilità della placca:
- Iacobellis (2022): L’aumento del volume/spessore dell’EAT è un predittore indipendente di malattia cardiovascolare.
- Hara e Sata (2025): Il FAI del PVAT, più alto nei pazienti con CAD, riflette l’infiammazione e l’instabilità della placca, con i VV che promuovono emorragie intraplaque.
- Li et al. (2024): Il FAI elevato è associato a rischio di MACE nei pazienti con T2DM, con valori specifici per LAD, LCX e RCA.
Effetti meccanici e cardiaci:
- Kramer et al. (2025): Nell’HFpEF associato a obesità, l’EAT e il grasso pericardico comprimono il cuore, riducendo la distensibilità ventricolare e contribuendo alla disfunzione diastolica. L’aumento del volume cardiaco totale è legato all’espansione plasmatica.
Evidenze cliniche aggiornate
- Iacobellis (2022): Spessore EAT >9-10 mm è un marker di rischio CVD.
- Hara e Sata (2025): FAI >-70.1 HU predice mortalità cardiaca (CRISP-CT).
- Li et al. (2024): FAI più alto nei pazienti T2DM non trattati con semaglutide rispetto a quelli trattati (LAD: -81.15 vs -82.81 HU; LCX: -73.21 vs -75.44 HU).
- Kramer et al. (2025): Volume EAT basale simile tra gruppi, ma il grasso paracardiaco (EAT + pericardico) è 4 volte maggiore del solo EAT.
Ruolo dei GLP-1 agonisti: Semaglutide e Tirzepatide
I GLP-1 agonisti, come semaglutide e tirzepatide, emergono come terapie chiave per ridurre l’EAT e l’infiammazione associata, migliorando gli esiti cardiovascolari:
Semaglutide:
- Li et al. (2024): In uno studio retrospettivo su 497 pazienti con T2DM, semaglutide (durata ≥6 mesi) è associato a una riduzione significativa del FAI pericoronarico (LAD: β=-2.199, LCX: β=-2.745, RCA: β=-1.996, tutti P<0.05), indicando un effetto antinfiammatorio sulle coronarie. Questo effetto è più marcato in pazienti con durata di diabete <10 anni, non fumatori, età <60 anni e donne.
- Hara e Sata (2025): Citano studi che mostrano una riduzione del volume EAT con GLP-1 agonisti (es. liraglutide), supportando un effetto generale della classe.
- Meccanismo: Studi preclinici suggeriscono che semaglutide migliora la funzione endoteliale, riduce l’adesione di monociti/macrofagi e attenua lo stress ossidativo (Li et al., 2024).
Tirzepatide:
- Kramer et al. (2025): Nel substudio CMR del trial SUMMIT su 106 pazienti con HFpEF associato a obesità, tirzepatide (fino a 15 mg/settimana) riduce la massa ventricolare sinistra (LV) di 11 g (P=0.004) e il grasso paracardiaco di 45 mL (P<0.001) rispetto al placebo dopo 52 settimane. La riduzione della massa LV correla con la perdita di peso (r=0.34, P<0.02).
- Specificità: A differenza di semaglutide, tirzepatide (agonista duale GLP-1/GIP) mostra un effetto più pronunciato sulla massa LV, forse per l’azione combinata sul recettore GIP, non osservato con semaglutide nello studio STEP-HFpEF (Kramer et al., 2025).
Confronto con altri interventi:
- Hara e Sata (2025): Esercizio aerobico (riduzione EAT di ~10-20%), statine (riduzione volume EAT e FAI), e SGLT2 inibitori (riduzione spessore EAT) mostrano effetti simili, ma i GLP-1 agonisti offrono benefici aggiuntivi su peso, glicemia e pressione arteriosa.
Importanza dei GLP-1 agonisti nel trattamento
I GLP-1 agonisti, in particolare semaglutide e tirzepatide, sono cruciali per il trattamento delle condizioni legate all’EAT e alle CVD per i seguenti motivi:
Riduzione dell’infiammazione vascolare:
- Semaglutide riduce il FAI pericoronarico, un biomarcatore sensibile di infiammazione coronarica, potenzialmente abbassando il rischio di aterosclerosi e MACE nei pazienti con T2DM (Li et al., 2024). Questo effetto è indipendente dal controllo glicemico, suggerendo un’azione diretta sull’infiammazione vascolare.
Miglioramento della struttura cardiaca:
- Tirzepatide riduce la massa LV e il grasso paracardiaco in HFpEF associato a obesità, alleviando la compressione cardiaca e migliorando la funzione diastolica (Kramer et al., 2025). Questo può contribuire alla riduzione del 38% degli eventi di scompenso cardiaco osservata nel trial SUMMIT.
Effetti PLEIOTROPICI:
- Entrambi i farmaci migliorano peso corporeo, pressione arteriosa e profili lipidici, riducendo i fattori di rischio sistemici per CVD (Hara e Sata, 2025; Li et al., 2024). Tirzepatide, con la sua azione duale GLP-1/GIP, potrebbe offrire un vantaggio aggiuntivo sulla riduzione della massa LV rispetto a semaglutide.
Personalizzazione terapeutica:
- Li et al. (2024): L’effetto di semaglutide varia per sottogruppi (più efficace in non fumatori e diabete precoce), indicando la necessità di strategie personalizzate.
- Kramer et al. (2025): Tirzepatide è particolarmente efficace in HFpEF obesità-relata, una fenotipo specifico con rimodellamento concentrico.
Implicazioni prognostiche:
- La riduzione dell’EAT e dell’infiammazione (FAI) è associata a minor rischio di MACE (Hara e Sata, 2025; Li et al., 2024), mentre la diminuzione della massa LV e del grasso paracardiaco può migliorare gli esiti in HFpEF (Kramer et al., 2025), supportando le linee guida che raccomandano GLP-1 agonisti per pazienti T2DM ad alto rischio.
Conclusione
Il grasso epicardico contribuisce alle CVD attraverso infiammazione, stress ossidativo e compressione meccanica, con evidenze cliniche che ne confermano il ruolo come biomarcatore (FAI, volume EAT). Semaglutide e tirzepatide, GLP-1 agonisti, emergono come terapie rivoluzionarie: semaglutide riduce l’infiammazione coronarica nei pazienti con T2DM, mentre tirzepatide migliora la struttura cardiaca nello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata correlato all’obesità. La loro importanza risiede nella capacità di agire su molteplici fattori (infiammazione, peso, struttura cardiaca), offrendo una strategia terapeutica integrata per ridurre il rischio cardiovascolare, con potenziali differenze legate ai loro meccanismi (GLP-1 vs GLP-1/GIP). Studi futuri, come trial randomizzati controllati, sono necessari per confermare questi effetti e ottimizzarne l’uso clinico.
Bibliografia
